近日(ri)，合(he)肥(fei)綜合(he)性(xing)國家科學中心大健康(kang)研究(jiu)(jiu)院在(zai)(zai)病(bing)毒感染與神經系統自(zi)(zi)身(shen)免疫(yi)性(xing)疾病(bing)領域取得重要進展。該(gai)研究(jiu)(jiu)通過免疫(yi)多(duo)(duo)肽譜分析和自(zi)(zi)身(shen)反應性(xing)CD4+ T細胞(bao)(bao)功能(neng)鑒(jian)定，揭示了愛(ai)潑斯坦-巴(ba)爾病(bing)毒（EBV）感染與人類白細胞(bao)(bao)抗原HLA-DR15協(xie)同作用，通過呈遞髓鞘自(zi)(zi)身(shen)抗原多(duo)(duo)肽并激(ji)活自(zi)(zi)身(shen)反應性(xing)CD4+ T細胞(bao)(bao)，共同驅動多(duo)(duo)發(fa)(fa)性(xing)硬化癥（MS）發(fa)(fa)生的新機制。相關研究(jiu)(jiu)成果以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為(wei)題在(zai)(zai)線(xian)發(fa)(fa)表在(zai)(zai)《Cell》雜志(zhi)。

MS是一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)以中樞神經系統慢性炎癥性脫(tuo)髓(sui)鞘為(wei)特征的(de)(de)(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免(mian)疫(yi)病(bing)，其發(fa)病(bing)由遺傳(chuan)易感性與環境(jing)因素(su)共同介導。在環境(jing)因素(su)中，EBV感染(ran)是誘(you)發(fa)MS最主要的(de)(de)(de)(de)(de)環境(jing)風(feng)(feng)險(xian)因素(su)，全球(qiu)超過90%的(de)(de)(de)(de)(de)成年人曾(ceng)感染(ran)過該病(bing)毒，而(er)在MS患(huan)者中該比例接近100%。EBV感染(ran)后(hou)可在記憶B細(xi)胞(bao)(bao)中建立(li)終身(shen)潛伏，既往(wang)研(yan)究(jiu)表(biao)明感染(ran)導致(zhi)B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)(de)(de)改變(bian)可能與MS的(de)(de)(de)(de)(de)誘(you)發(fa)有(you)關，但是其具體(ti)(ti)作用機(ji)制還不(bu)清楚。在遺傳(chuan)因素(su)中，HLA-DR15單體(ti)(ti)型是已知最強的(de)(de)(de)(de)(de)MS遺傳(chuan)風(feng)(feng)險(xian)因子，可貢獻高達60%的(de)(de)(de)(de)(de)遺傳(chuan)風(feng)(feng)險(xian)。該單體(ti)(ti)型編(bian)碼的(de)(de)(de)(de)(de)兩(liang)種(zhong)(zhong)MHC II類分(fen)子DR2a與DR2b，主要負責(ze)向(xiang)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)呈(cheng)遞(di)抗原(yuan)(yuan)多肽，這與MS作為(wei)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)介導的(de)(de)(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免(mian)疫(yi)病(bing)本質(zhi)相(xiang)契合。2020年的(de)(de)(de)(de)(de)該研(yan)究(jiu)團隊(dui)曾(ceng)揭示，EBV抗原(yuan)(yuan)激活的(de)(de)(de)(de)(de)記憶性CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)可通過“分(fen)子模擬”交叉識別(bie)自(zi)身(shen)抗原(yuan)(yuan)，從而(er)觸發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然(ran)而(er)，這一(yi)(yi)發(fa)現并不(bu)能解(jie)釋EBV感染(ran)導致(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)記憶B細(xi)胞(bao)(bao)轉錄譜的(de)(de)(de)(de)(de)改變(bian)與MS發(fa)生之間的(de)(de)(de)(de)(de)關系。

本(ben)研究(jiu)發(fa)現(xian)，EBV感染不僅重(zhong)編程(cheng)B細胞(bao)，也(ye)(ye)改變了(le)(le)(le)HLA-DR15分子(zi)所呈遞的(de)多(duo)肽譜(pu)。關(guan)鍵突破在(zai)于：在(zai)EBV感染的(de)B細胞(bao)中(zhong)(zhong)，研究(jiu)者檢測到重(zhong)要的(de)MS自身抗原(yuan)髓(sui)鞘(qiao)堿性蛋白（MBP）來源的(de)多(duo)肽MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈遞，而在(zai)正常B細胞(bao)中(zhong)(zhong)則未檢出(chu)。與此對應，在(zai)HLA-DR15陽性MS患(huan)者的(de)腦(nao)組織(zhi)中(zhong)(zhong)，也(ye)(ye)發(fa)現(xian)了(le)(le)(le)完(wan)全(quan)相同的(de)MBP多(duo)肽。功能實驗表明，從HLA-DR15陽性MS患(huan)者外周記憶及腦(nao)脊液來源的(de)CD4+ T細胞(bao)，能對上述(shu)MBP多(duo)肽產生(sheng)特(te)異性免(mian)疫應答(da)。更(geng)為重(zhong)要的(de)是，利用這些多(duo)肽擴(kuo)增得到的(de)CD4+ T細胞(bao)克隆(long)，可交叉識別MS腦(nao)組織(zhi)中(zhong)(zhong)所有C端以苯丙(bing)氨(an)酸（F90）結尾的(de)MBP多(duo)肽。因此，本(ben)研究(jiu)揭示了(le)(le)(le)一(yi)條(tiao)新(xin)的(de)MS致(zhi)病機制(zhi)：EBV感染通(tong)過重(zhong)塑B細胞(bao)的(de)免(mian)疫多(duo)肽譜(pu)，促使關(guan)鍵的(de)神經系統自身抗原(yuan)被(bei)HLA-DR15分子(zi)呈遞，從而激活自身反應性CD4+ T細胞(bao)。這一(yi)發(fa)現(xian)為環境因素（EBV感染）與遺傳(chuan)風(feng)險因素（HLA-DR15單體型）如何協同作用，共同驅動MS的(de)發(fa)生(sheng)提(ti)供了(le)(le)(le)新(xin)的(de)機制(zhi)性解釋。

合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性國(guo)家(jia)科學(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大健(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)院前沿交叉科學(xue)與生(sheng)物醫學(xue)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)所王(wang)劍(jian)教授為本研(yan)(yan)(yan)究(jiu)論文通訊作(zuo)者，合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性國(guo)家(jia)科學(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大健(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)院李鳳琦研(yan)(yan)(yan)究(jiu)員和張(zhang)宏(hong)霞博士后參(can)與了本項研(yan)(yan)(yan)究(jiu)。該(gai)項目受到合(he)(he)肥(fei)綜(zong)合(he)(he)性國(guo)家(jia)科學(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大健(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)院公共技(ji)術平臺(tai)的大力支(zhi)持。（合(he)(he)肥(fei)國(guo)家(jia)科學(xue)中(zhong)(zhong)心(xin)大健(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)院）